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童強松&鄭麗端教授連發兩篇10分circRNA研究論文
來源: | 作者:geneseed | 發布時間: 2019-11-19 | 212 次瀏覽 | 分享到:


近日,華中科技大學童強松教授和鄭麗端教授聯袂發表了兩篇大于
10分的circRNA研究論文,分別在Molecular Cancer(一區,IF=10.679)和EMBO Molecular Medicine(一區,IF=10.624)雜志,下面就讓我們一起了解一下這兩篇文章的精彩內容:

Molecular CancerCirc-HuR通過抑制CNBP轉錄激活作用抑制HuR蛋白表達
近日,童強松教授和鄭麗端教授團隊也在Molecular Cancer雜志上發表了題目為Circ-HuR suppresses HuR expression and gastric cancer progression by inhibiting CNBP transactivation的論文。


先前的研究表明,circAGO2通過激活HuRhuman antigen R)來驅動胃癌的進展。然而,HuR衍生的circRNA在胃癌進展中的功能和潛在機制尚不清楚。該研究通過實時定量RT-PCR檢測HuR來源circRNA,并通過Sanger測序進行驗證。并應用生物素標記的RNA pull-down,質譜,RNA免疫沉淀,RNA電泳遷移率變化和體外結合測定法來鑒定與circRNA相互作用的蛋白質。隨后通過染色質免疫沉淀,雙重熒光素酶測定,實時定量RT-PCRwestern印跡測定觀察基因表達調節。通過gain- and loss-of-function研究,以觀察circRNA及其蛋白伴侶在體外和體內對胃癌細胞生長,侵襲和轉移的影響。

Circ-HuRhsa_circ_0049027)主要在細胞核中檢測到,并在胃癌組織和細胞系中下調。circ-HuR的異位表達在體外和體內均抑制胃癌細胞的生長,侵襲和轉移。從機理上講,circ-HuRCNBPCCHC-type zinc finger nucleic acid binding protein)相互作用,并隨后抑制其與HuR啟動子的結合,從而導致HuR的下調和腫瘤進展的抑制。

總之,該研究表明,circ-HuR可以抑制CNBP促進的HuR表達和胃癌的發展,并可能成為胃癌的潛在治療靶標。

circ-HuR抑制腫瘤發展的潛在機制 (1)

 

EMBO Molecular Medicine:轉錄因子CUX1來源circRNA調控糖酵解途徑

神經母細胞瘤(Neuroblastoma,NB)是由原始神經引起的惡性腫瘤,占兒童癌癥相關死亡率的15%。對于高風險的NB,盡管采取了多種治療方法,但臨床結果仍然較差(2)。即使存在充足的氧氣,腫瘤細胞也會攝取大量葡萄糖并將其轉化為乳酸,這被稱為有氧糖酵解或Warburg效應(3)。致癌基因(c-Myc)的激活或腫瘤抑制因子(p53)的失活致使有氧糖酵解的轉運蛋白和代謝酶異常表達(4, 5)。但是,NB中有氧糖酵解的轉錄調節因子的鑒定仍然不清楚。環狀RNAcircRNA)是一類新型內源非編碼RNA,可以充當microRNAmiRNA)海綿,轉錄和剪接的調控因子或RNA結合蛋白(RBP)的伴侶(6, 7)。然而,circRNA在腫瘤進程有氧糖酵解中的作用仍然不清楚。

最近,華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院的童強松教授和鄭麗端教授團隊鑒定轉錄因子CUX1CUT-like homeobox 1)促進NB中有氧糖酵解和腫瘤進程,揭示CUX1生成的含內含子的環狀RNAcirc-CUX1)在腫瘤發生和侵襲中的致癌功能。相關研究結果以Therapeutic targeting of circ-CUX1/EWSR1/MAZ axis inhibits glycolysis and neuroblastoma progression為題發表在EMBO Molecular Medicine雜志上。



該研究通過結合由88NB病例的微陣列數據庫鑒定的8個差異表達的糖酵解基因以及與臨床特征相關的52個轉錄因子進行重疊分析,發現CUX1是按潛在靶標數量排名最高的轉錄因子。研究發現,CUX1促進有氧糖酵解和腫瘤進程。


CUX 1促進有氧糖酵解和NB中的腫瘤進程(8)

 

CUX1產生的一個circ-CUX1hsa_circ_013281)在NB組織和細胞系中上調,增強CUX1轉錄水平的表達,并在腫瘤進展中發揮致癌作用。

Circ-CUX1上調并增強了NBCUX1的表達(8)

 

circ-CUX1通過與EWS RNA結合蛋白1EWSR1)結合并促進EWSR1MAZMYC-associated zinc finger protein)的相互作用,從而促進NB細胞的有氧糖酵解,生長和侵襲,從而導致MAZ反激活以及 CUX1和其他與腫瘤進程相關的基因的轉錄變化,表明circ-CUX1/EWSR1/MAZ可以作為有氧糖酵解和NB進程的治療靶標。

 

抑制circ-CUX1-EWSR1相互作用或慢病毒介導circ-CUX1敲低的抑制肽(EIP-22)抑制NB細胞的有氧糖酵解,腫瘤發生和侵襲性。EIP-22和靶向HK2,GPIGAPDH的糖酵解抑制劑(2-DG3-BP)的聯合給藥在抑制NB細胞的生長和侵襲性方面發揮了協同作用。

circ-CUX1促進的腫瘤進展的示意圖(8)

 

總之,該研究升高的CUX1及其產生的circ-CUX1NB患者的不良結果相關,并在有氧糖酵解和腫瘤進展中發揮致癌作用。從機理上講,circ-CUX1EWSR1蛋白結合以促進MAZ反式激活,從而導致CUX1和其他與NB進展相關的基因發生轉錄改變。這項研究擴展了我們對轉錄因子及其產生的circRNA對有氧糖酵解調控的知識,并表明circ-CUX1/EWSR1/MAZ可能是NB的潛在治療靶標。

 

參考文獻

1. F. Yang et al., Circ-HuR suppresses HuR expression and gastric cancer progression by inhibiting CNBP transactivation. Molecular cancer 18, 158 (2019).

2. G. M. Brodeur, Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma. Nat Rev Cancer 3, 203-216 (2003).

3. D. Hanahan, R. A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646-674 (2011).

4. H. Shim et al., c-Myc transactivation of LDH-A: implications for tumor metabolism and growth. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94, 6658-6663 (1997).

5. K. Bensaad et al., TIGAR, a p53-inducible regulator of glycolysis and apoptosis. Cell 126, 107-120 (2006).

6. E. Lasda, R. Parker, Circular RNAs: diversity of form and function. Rna 20, 1829-1842 (2014).

7. Z. Li et al., Exon-intron circular RNAs regulate transcription in the nucleus. Nature structural & molecular biology 22, 256-264 (2015).

8. H. Li et al., Therapeutic targeting of circ-CUX1/EWSR1/MAZ axis inhibits glycolysis and neuroblastoma progression. EMBO Mol Med, e10835 (2019).